Terapia gênica como alternativa ao transplante alogênico de células tronco hematopoéticas para o tratamento da anemia falciforme

Abstract

A anemia falciforme é uma doença genética hereditária causada pela mutação c.20A>T em homozigose no gene da beta-globina humana (HBB). Essa mutação resulta na produção da variante hemoglobínica HbS com propriedades físico-químicas distintas das hemoglobinas funcionais. Isso leva a uma mudança da forma do eritrócito para uma similar a foice. Os afetados apresentam anemia hemolítica crônica, crises álgicas intensas e infartos em múltiplos órgãos que se agravam com o avanço da idade. A doença requer diagnóstico e tratamento precoce. Do contrário, a sobrevida nos primeiros 5 anos de vida é inferior à 20%. Isso torna a doença um problema de saúde pública em todos os países onde é prevalente, como o Brasil. Atualmente, a transfusão de sangue e a hidroxiureia são as opções terapêuticas padrão para diminuir as complicações da doença. Apesar disso, o tratamento não elimina totalmente a incidência de complicações agudas potencialmente fatais nem a progressão dos danos em diversos órgãos. Para afetados com complicações clínicas graves e recorrentes é indicado a realização do transplante alogênico de célulastronco hematopoéticas (TCTH-alo). Essa é a única terapia curativa para anemia falciforme disponível atualmente. Entretanto, menos de 30% dos afetados são elegíveis ao procedimento, devido à baixa disponibilidade de doadores aparentados HLA-compatíveis. Nesse contexto, a terapia gênica, baseada na modificação da informação genética dos precursores hematopoéticos do próprio doente, surge como uma alternativa interessante para corrigir a disfunção dos eritrócitos de indivíduos com anemia falciforme que não possuem doador histocompatível e, que, de outra forma, não teriam acesso à terapia curativa. Esta pesquisa teve como objetivo identificar as principais evidências científicas do potencial curativo da terapia gênica para a anemia falciforme e compreender as vantagens desse procedimento sobre o TCTH-alo. Este trabalho é uma revisão bibliográfica narrativa. O levantamento de dados foi realizado por meio de consultas a livros didáticos e artigos científicos contidos em bases de dados virtuais como Pubmed e Science Direct. Em ensaios pré-clínicos a aplicação de terapia gênica foi associada a redução expressiva da eritrofalcização, inibição de infarto esplênico, pulmonar, e melhora da função renal e de marcadores hemolíticos. Em ensaios clínicos recentes, o tratamento levou a remissão da anemia falciforme, independência transfusional e ausência de hospitalizações em dois participantes após tratamento com lentivírus codificando para uma beta-globina recombinante (ß A-T87Q) ou deleção do enhancer do repressor de HBG (BCL11A) após ação de CRISPR-Cas9. Em ambos, não houve reações adversas associadas a intervenção gênica. Os principais benefícios da terapia gênica em relação ao TCTH-alo identificados foram a ausência de desenvolvimento de DECH, dispensabilidade de imunossupressão póstransplante, risco mínimo de rejeição do enxerto. Assim, os resultados preliminares de ensaios clínicos indicam que a terapia gênica é capaz de curar a anemia falciforme. A confirmação da eficácia e segurança a longo prazo, somada a redução do custo associado, poderão fazer dessa, em breve, uma alternativa curativa ao TCTH-alo. Assim, a terapia gênica poderá beneficiar, sobretudo, pacientes com manifestações graves da doença que, de outra forma, não teriam acesso à terapia curativa, devido histoincompatibilidade com doadores aparentados.