Editores genômicos e suas aplicações na doença de Huntington

Abstract

A Doença de Huntington é uma doença com padrão de herança autossômica dominante, causada por uma amplificação gênica, devido à expansão trinucleotídica de bases CAG no éxon 1 do gene HTT. Esta alteração leva a perda prevalente de neurônios espinhosos eferentes médios (MSNs) no estriado (núcleo caudado e putâmen), dos gânglios da base, córtex e hipocampo. Como esta doença não tem cura, são utilizados fármacos para a diminuição dos sintomas, entretanto, acabam gerando eventos adversos indesejáveis. Devido a isso, a busca pelo silenciamento do gene mutante tem sido feita como potencial caminho terapêutico. A utilização de nucleases em locais específicos para fins terapêuticos retrata uma transformação no paradigma na terapia genética e a utilização dos editores de genoma como ZFN, TALEN e CRISPR/Cas9 possibilitam modificações genéticas eficientes por meio da quebra de dupla fita de DNA e mecanismos de reparo do DNA celular. Proposto por diversos estudos e revisado neste trabalho, tais editores alcançaram a redução da expressão de HTT mutante in vitro e in vivo, sendo que, especificamente as ferramentas ZFN e CRISPR/Cas9 sugeriram que é possível a atenuação eficiente e permanente da toxicidade neuronal mediada pela expansão do polyQ no cérebro adulto de camundongos, aliviando seus déficits motores e sintomas neurológicos.