Terapia gênica como estratégia de tratamento para fenilcetonúria

Abstract

A fenilcetonúria é uma doença congênita genética que causa acúmulo de fenilalanina no sangue, cuja identificação de pacientes portadores é eficiente devido aos programas de triagem neonatal, os efeitos desse acúmulo podem ser observados gradativamente conforme a quantidade do aminoácido aumenta na corrente sanguínea. Essa condição ocorre devido a uma mutação no gene da enzima fenilalanina hidroxilase que inibe ou reduz sua função, impedindo a catalisação da fenilalanina em tirosina, essa intercorrência faz com que a fenilalanina seja sintetizada por outras vias, sofrendo transaminação e descarboxilação, reações que liberam compostos fenilcetonúricos que se acumulam na urina. Outros sintomas também podem ser observados no cérebro, causando deficiência intelectual grave, crise de convulsões e problemas comportamentais. Para evitar as complicações da doença, o tratamento amplamente utilizado é baseado em restrição dietética, por se tratar de um aminoácido essencial é uma estratégia eficaz, no entanto, devido a sua rigorosidade problemas com a adesão são observados. Outra metodologia de tratamento é a suplementação com um análogo sintético da tetrahidrobiopterina que é um cofator essencial na hidroxilação da fenilalanina, o dicloridrato de sapropterina, esse método prevê a reativação da atividade residual da fenilalanina hidroxilase em pacientes com hiperfenilalaninemia clássica ou moderada, no Brasil esse tratamento só é aplicado em pacientes femininas durante o período periconcepcional ou em período gestacional, a fim de evitar a síndrome da fenilcetonúria materna, que no feto pode causar restrição do crescimento intrauterino, retardo psicomotor, microcefalia e defeitos cardíacos congênitos. Os portadores de fenilcetonúria leve ou moderada têm maior probabilidade de se beneficiar com esse tratamento, comparado aos pacientes com fenótipo clássico. O fato da fenilcetonúria possuir diversas variantes de mutações que causam a doença, o tratamento com o dicloridrato de sapropterina ainda gera incertezas com relação a sua eficiência. Visando a melhor qualidade de vida dos pacientes portadores de fenilcetonúria diversos pesquisadores estão desenvolvendo alternativas para seu tratamento. A terapia gênica provou ser uma alternativa eficaz, a edição do genoma mediada por vetores de vírus adeno-associados obteve bons resultados em modelos animais demonstrando potencial para aplicação terapêutica. A tecnologia da terapia gênica consiste na introdução de genes saudáveis para substituir ou modificar genes inativos ou disfuncionais, utilizando técnicas de DNA recombinante, esses genes saudáveis são entregues através de vetores. Os vetores virais adeno-associados demonstraram transduzir de forma estável em células não divisíveis, além de serem vírus não patogênicos e de baixa resposta imunológica. Em três pesquisas distintas foi relatado que a entrega de genes saudáveis através desse vetor produziu correção completa e estável dos níveis sanguíneos de fenilalanina e restauração da atividade da fenilalanina hidroxilase em um modelo de camundongo fenilcetonúrico. Demonstrando a eficácia desta alternativa de tratamento