Os benefícios da aplicação da terapia gênica CRISPR/CAS9 na anemia falciforme

Abstract

A doença falciforme apresenta-se em 60 a 100 mil brasileiros, e foi descrita inicialmente em 1910, ocasionada pela mutação em homozigose c.20A>T, no gene da beta-globina humana (HBB) localizado no cromossomo onze, levando a substituição do Ácido Glutâmico (Glu) por uma Valina (Val) no sexto aminoácido da beta globina. Essa substituição produz uma molécula denominada hemoglobina S (HbS) alterando a morfologia da hemácia para a forma de foice, o que dificulta o transporte de oxigênio no corpo e ocasiona a obstrução dos vasos sanguíneos. Os tratamentos convencionais e rotineiros consistem na utilização de Hidroxiureia e transfusão de sangue, no entanto, as complicações agudas não são totalmente eliminadas, e os quadros podem ser agravados devido a aloimunização em prol de múltiplas transfusões. Dessa forma, o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas torna-se a única terapia curativa, todavia, poucos pacientes são elegíveis, além da baixa disponibilidade de doadores compatíveis, tornando indispensável que uma técnica menos invasiva e mais abrangente seja desenvolvida. A terapia gênica tornou-se alvo de estudos com o princípio de realizar modificações pontuais no genoma humano, por meio da correção de genes mutados. No mundo foram encontrados 40 protocolos clínicos na base de dados ClinicalTrial.gov, em que os editores CRISPR/Cas9, ZFN e TALEN são empregados em ensaios in vitro para avaliac¸a~o da capacidade de correc¸a~o da mutac¸a~o no gene da HBB em culturas de células tronco hematopoiéticas. Conforme observado no protocolo NCT03745287 conduzido pela Vertex Pharmaceuticals Incorporated, iniciado em 2018, o CRISPR/Cas9 foi utilizado com o objetivo de induzir os níveis de HbF, por meio da edição em células-tronco hematopoiéticas e progenitoras, do gene BCL11A, um fator repressor da produção de HbF. Essa estratégia, uma vez que comparada às demais técnicas gênicas, mostra-se mais eficiente na correc¸a~o monoalélica, ocorrendo a remissão da doença falciforme. A implementação dessa técnica deve ser analisada em prol do custo-benefício, ausência de histocompatibilidade obrigatória e redução de manifestações clínicas graves.