Epigenética da depressão : o papel dos miRNAs da metilação

Abstract

O transtorno de depressão maior (TDM) é um distúrbio mental que se apresenta como um conjunto de sintomas tais como tristeza, anedônia, diminuição da energia, sentimento de culpa ou baixa autoestima, distúrbios do sono, apetite e da concentração, que podem levar ao suicídio. De acordo com a OMS, estima-se que ela afeta cerca de 350 milhões de pessoas no mundo, sendo, dentre todos os transtornos mentais, a principal condição incapacitante nos indivíduos. É síndrome de patogenia pouco elucidada e desencadeada por fatores genéticos, ambientais e sociais de origem variada. Tem característica multifatorial com associação a outras doenças, e, portanto, influencia no prognóstico das mesmas e até agrava-as. Frequentemente, seu tratamento é difícil, de onde decorre a necessidade de melhor elucidá-la, desenvolver tratamentos eficazes e biomarcadores. Logo, este estudo teve como objetivo fazer um levantamento bibliográfico sobre as alterações epigenéticas, mais especificamente a metilação de genes relacionados com a depressão e o papel dos micro RNAs encontrados em pacientes deprimidos, suas contribuições para o entendimento da fisiopatologia da doença e aplicação destes como possíveis biomarcadores e alvos terapêuticos. Foram reunidas as principais informações sobre a metilação do DNA e as alterações dos microRNAs super e infra-expressos em pacientes com TDM, as quais foram correlacionadas com as hipóteses e derivantes mais relevantes da depressão: a hipótese serotoninérgica, em que a diminuição da serotonina leva à depressão; glutamatérgica, em que o aumento do glutamato gera aumento da neurotoxicidade; da neuroplasticidade, na qual hipotetiza-se que o estresse seja o principal causador da doença; a neurotrófica, na qual a diminuição do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) leva à depressão; e a neuroendócrina, atribuindo a disfunção do eixo HPA à resposta ao estresse como principal causa da TDM. Os resultados mostraram aumento da metilação do exon I e VI do promotor do gene do BDNF, que levou à diminuição da expressão do BDNF nas amostras de sangue dos pacientes, principalmente naqueles com comportamentos suicidas. Porém, estudos mostraram que este gene não é bom candidato a biomarcador no diagnóstico e tratamento, pois foi constatado que pacientes submetidos a curtos períodos de estresse não apresentaram alterações da metilação desse gene. Também foi observado aumento na metilação dos genes GLUT1 e 4, o que provocou, indiretamente, a ativação do eixo HPA, importante achado em pacientes com TDM. Sobre os estudos com miRNAs, nove relataram mais de 40 como potenciais biomarcadores do TDM, os quais foram relacionadas às hipóteses e alguns achados na depressão. Estas alterações epigenéticas auxiliam o entendimento da depressão e confirmam parte das hipóteses sobre o desencadeamento da mesma, sendo bem promissores para o diagnóstico e tratamento deste transtorno.